老化に伴う糖鎖の変化
--- 糖鎖が細胞の働きを変える？ ---

遠藤 玉夫、佐々木 翼（糖鎖生物学部門）

　「糖鎖って何ですか？」いろんな方に良く聞かれます。糖鎖というのは、ブドウ糖の仲間の単糖が、文字どおり鎖状につながった分子です。生体は様々な成分で構成されていますが、糖鎖もその一つです。糖鎖は決して特殊な分子ではなく、血液中や細胞表面や細胞間など我々の体中に普遍的に存在しています。そして私たちは糖鎖に色々な場面でお世話になっています。
　たとえば私たちがこの世に誕生するための最初の認識反応、すなわち精子と卵が出会う受精の段階から、糖鎖はお互いを認識するために重要な役割を果たしています。また、私たちは血液型が違いその血液型と性格の関係については巷でよく話題になりますが、この血液型を決めているのは糖鎖です。残念ながら輸血の際血液型不適合の事故は今でも新聞などを賑わすことがありますが、糖鎖はこうした自分と自分以外とを区別するという大事な役割を果たしています。
　このように糖鎖というのは、我々一人一人顔が違い、その違うことによってお互いに認識できるように、“細胞の顔”としての役割を果たしているのです。そして、興味深いことに私たちが喜怒哀楽を顔で表現するように、糖鎖も細胞の喜怒哀楽（細胞の分化、増殖、癌化など）によって変化します。こうした変化を通して細胞どうしは、相互コミュニケーションや情報交換を行なっています。我々の体はそれぞれ役割の異なった６０兆という多数の細胞によって構成されていますが、個体を維持するためには細胞どうしが調和を計り協調してそれぞれの役割を果たすことが必要です。糖鎖が老化に伴い変化することによって認識がうまくできなくなり、その結果として様々な機能低下が起こる、それが老化であり、ある場合には病気であると考えられます。



　糖鎖に注目する背景には、生体には重要な三つの高分子（核酸、蛋白質、糖鎖）がありますが、糖鎖の作り出され方には他の二つにはない特徴があるからです。遺伝情報は、セントラルドグマと呼ばれDNA→RNA→蛋白質と情報が伝わりそれぞれ鋳型をもとに作られます。しかしながら、糖鎖は遺伝情報をもとに作られた酵素と呼ばれる蛋白質により、糖の鎖が一個一個異なる酵素によって伸びるという複雑な制御を受けています。したがって、このように作り出される糖鎖は、細胞の生理的状態によって（たとえばある酵素が異常に増えたり、無くなったりするなど）容易に構造変化が起こります。こうした突然変異によらない変化の蓄積が、老化過程の重要な一面を担っていると考えられています。そこでこれらの変化が具体的にどのようなものかを明らかにし、病気や老化過程で果たしている糖鎖の役割を探り、病気の早期診断や予防・治療あるいは老化遅延などを目指した研究が進められています。



　一方、ある種の細菌やウィルスは糖鎖を標的として我々に感染してきます。そこでこれを逆手に取り、糖鎖を利用した抗細菌感染阻止剤や抗ウィルス剤の開発も試みられています。



　糖鎖を持つ生体分子としては、糖鎖が脂質に結合した「糖脂質」、糖鎖が蛋白質に結合した「糖蛋白質」、蛋白質にグリコサミノグリカンと呼ばれる糖鎖が結合した「プロテオグリカン」の三種が知られています。これまでの研究で、老化に伴い次のような変化が糖鎖に起こることが観察されています。

＜遠藤 玉夫、佐々木 翼＞

  1. 糖脂質に関する変化

  2. 糖蛋白質に関する変化

  3. プロテオグリカン（グリコサミノグリカン）に関する変化


　これらは糖鎖の生合成あるいは糖鎖の分解における変化により生じていることが考えられます。老化に伴う糖鎖変化によりどのような機能変化が生じているか明らかにされることが期待されています。


糖脂質の加齢変化に関する文献

  1. Human brain gangliosides: developmental changes from early fetal stage to advanced age.
    Svennerholm,L., Boström,K., Fredman,P., Månsson,J., Rosengren,B., Rynmark,B-M. Biochim.Biophys.Acta, 1005, 109-117, 1989
  2. Changes of mouse brain gangliosides during aging from young adult until senescence.
    Ohsawa, T. Mech. Ageing Dev., 50, 169-177, 1989.
  3. Rat dorsal root ganglion gangliosides during early development until senescence.
    Ohsawa, T. Mech. Ageing Dev., 53, 259-266, 1990.
  4. Membrane lipids in the aging human brain.
    Svennerholm,L., Boström,K., Helander,C.G., Jungbjer,B. J.Neurochem., 56, 2051-2059, 1991
  5. Membrane lipids of adult human brain: lipid composition of frontal and temporal lobe in subjects of age 20 to 100 years.
    Svennerholm,L., Boström,K., Jungbjer,B., Olsson.L. J.Neurochem., 63, 1802-1811, 1994
  6. Membrane aging of the brain synaptosomes with special reference to gangliosides.
    Ando,S., Tanaka,Y., Kon,K. in Gangliosides and neuronal plasticity (eds. Tettamanti,G., Ledeen,R.W., Sandhoff,K., Nagai,Y., Toffano,G), Fidia Research Series, vol.6, pp.105-112, Liviana Press, Padova, 1986
  7. Facile methods for isolation and determination of gangliosides in a small scale: age-related changes of gangliosides in mouse brain synaptic plasma membranes.
    Waki,H., Kon,K., Tanaka,Y., Ando,S. Anal.Biochem., 222,156-162, 1994
  8. Characterization of sialidase activity in mouse synaptic plasma membranes and its age-related changes.
    Saito,M., Tanaka,Y., Tang,C.-P., Yu,R.K., Ando,S. J.Neurosci.Res., 40, 401-406, 1995

 

糖蛋白質の加齢変化に関する文献

  1. Glycopeptide composition, ganglioside patterns and glycosaminoglycan content of human cerebral gray matter at different ages.
    Berra,B., Brunngraber,E.G. Biochem.Exptl.Biol., 11, 401-405, 1974
  2. Changes in glycoprotein carbohydrate content in the aging human brain.
    Brunngraber,E.G., Webster,J,C. Neurochem.Res., 11, 579-588, 1986
  3. Age related differences in binding of concanavalin A to plasma membranes of isolated neurons.
    Bennett,K.D., Bondarreff,W. Am.J.Anat., 150, 175-184, 1977
  4. Accumulation of dolichols in brains of elderly.
    Pullarkat,R.K., Reha,H. J.Biol.Chem., 257, 5991-5993, 1982
  5. Comparison of lectin-binding patterns between young and older rat glycoproteins in the brain.
    Sato,Y., Kimura,M., Endo,T. Glycoconjugate J., 15, 1133-1140, 1998
  6. Evidence for the presence of major peripheral myelin glycoprotein P0 in mammalian spinal cord and a change of its glycosylation state during aging.
    Sato,Y., Kimura,M., Yasuda,C., Nakano,Y., Tomita,M., Kobata,A., Endo,T. Glycobiology, 9, 655-660, 1999
  7. Differential expression of sialoglycoproteins in the rat hippocampus and its changes during aging.
    Sato,Y., Endo,T. Neurosci. Lett., 262, 49-52, 1999
  8. Alterations with age of the neurons expressing P0 in the mammalian spinal cord.
    Sato,Y., Endo,T. Neurosci. Lett., 281, 41-44,2000
  9. Location of sialoglycoconjugates containing the Siaa2-3Gal and Siaa2-6Gal groups in the rat hippocampus and the effect of aging on their expression.
    Sato,Y., Akimoto,Y., Kawakami,H., Hirano,H., Endo,T. J. Histochem. Cytochem., 49, 1311-1320, 2001
  10. Age-related galactosylation of the N-linked oligosaccharides of human serum IgG.
    Parekh,R., Roitt,I., Isenberg,D., Dwek,R., Rademacher,T. J.Exp.Med., 167, 1731-1736, 1988
  11. Detection of glycosylation abnormality in rheumatoid IgG using N-acetylglucosamine-specific Psathyrella velutina lectin (PVL).
    Tsuchiya,N., Endo,T., Matsuta,K., Yoshinoya,S., Takeuchi,F., Nagano,Y., Shiota,M., Furukawa,K., Kochibe,N., Ito,K., Kobata,A. J.Immunol., 151, 1137-1146, 1993
  12. Structural changes of immunoglobulin G oligosaccharides with age in healthy human serum.
    Yamada,E., Tsukamoto,Y., Sasaki,R., Yagyu,K., Takahashi,N. Glycoconjugate J., 14, 401-405, 1997
  13. Structural changes in the oligosaccharide moiety of human IgG with aging.
    Shikata,K., Yasuda,T., Takeuchi,F., Konishi,T., Nakata,M., Mizuochi,T. Glycoconjugate J., 15, 683-689, 1998
  14. Does glycosylation of lysosomal proteins show age-related changes in rat liver?
    Litynska,A., PrzybyÖo,M. Mech.Ageing Dev., 102, 33-43, 1998
  15. Age-related patterns of lectin-binding nuclear glycoproteins of hamster liver.
    Krzeslak,A., Lipinska,A. Mech. Ageing Dev., 90, 223-233, 1996

 

 

プロテオグリカン（グリコサミノグリカン）の加齢変化に関する文献

  1. Acid mucopolysaccharide patterns in aging human cartilage.
    Mathews,M.B., Glagov,S. J.Clin.Invest., 45, 1103-1111, 1966
  2. Chemical and immunological assay of the nonreducing terminal residues of chondroitin sulfate from human aggrecan.
    Plaas,A.H.K., Wong-Palms,S., Roughley,P.J., Midura,R.J., Hascall,V.C. J.Biol.Chem., 272, 20603-20610, 1997
  3. Age-dependent modulation of heparan sulfate structure and function.
    Feyzi,E., Saldeen,T., Larsson,E., Lindahl,U., Salmivirta,M. J.Biol.Chem., 273, 13395-13398, 1998
  4. Age-related changes in the structure of the keratan sulphate chains attached to fibromodulin isolated from articular cartilage.
    Lauder,R.M., Huckerby,T.N., Nieduszynski,I.A., Plaas,A.H.K. Biochem.J., 330, 753-757, 1998
  5. Changes in sulfation patterns of chondroitin sulfate in equine articular cartilage and synovial fluid in response to aging and osteoarthritis.
    Brown,M.P., West,L.A., Merritt,K.A., Plaas,A.H.K. Am.J.Vet.Res., 59, 786-791, 1998
  6. Human aggrecan keratan sulfate undergoes structural changes during adolescent development.
    Brown,G.M., Huckerby,T.N., Bayliss,M.T., Nieduszynski,I.A. J.Biol.Chem., 273, 26408-26414, 1998
  7. Age-related changes in the sulphation of the chondroitin sulphate linkage region from human articular cartilage aggrecan.
    Lauder,R.M., Huckerby,T.N., Brown,G.M., Bayliss,M.T., Nieduszynski,I.A. Biochem.J., 358, 523-528, 2001

 



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